L'impact potentiel de la nanomédecine sur le COVID

Nature Nanotechnology volume 18, pages 11–22 (2023)Citer cet article

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Des rapports détaillés sur les embolies pulmonaires, les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et les infarctus du myocarde causés par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), ainsi qu'un risque à long terme considérablement accru de maladies cardiovasculaires chez les survivants du COVID-19, ont mis en évidence de graves lacunes dans notre compréhension de la thromboinflammation et le besoin de nouvelles options thérapeutiques. En raison de la complexité de la physiopathologie de l'immunothrombose, l'efficacité du traitement avec des médicaments anti-thrombotiques conventionnels est remise en question. Les thrombolytiques semblent efficaces, mais sont entravés par des risques hémorragiques sévères, limitant leur utilisation. La nanomédecine peut avoir un impact profond dans ce contexte, en protégeant les produits (bio)pharmaceutiques délicats de la dégradation en cours de route et en permettant une livraison ciblée et à la demande. Nous donnons un aperçu des systèmes de nanoporteurs les plus prometteurs et des stratégies de conception qui peuvent être adaptées pour développer une nanomédecine pour la thromboinflammation induite par le COVID-19, y compris des approches à double thérapie avec des antiviraux et des immunosuppresseurs. Le traitement ciblé et sans effets secondaires qui en résulte peut grandement contribuer à la lutte contre la pandémie de COVID-19 en cours.

La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) continue de mettre à rude épreuve les systèmes de santé dans le monde, avec 615,6 millions de cas et 6,5 millions de décès signalés dans le monde en septembre 20221. Le COVID-19 implique la (ré)infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2), qui peut entraîner une variété de symptômes et de complications. L'impact de cette pandémie devrait se faire sentir dans un avenir prévisible en raison de l'émergence de nouvelles variantes préoccupantes telles que Delta (B.1.617.2) et Omicron (B.1.1.529) et des faibles taux de vaccination dans de nombreux pays. Sa tendance à provoquer un état d'hypercoagulabilité est particulièrement préjudiciable à la mortalité associée au SRAS-CoV-2, entraînant de nombreux rapports de thrombose induite par le COVID-192, y compris des taux d'incidents pouvant atteindre 49 % chez les patients admis dans les unités de soins intensifs3. Les rapports incluent la thrombose artérielle, veineuse et microvasculaire, entraînant le plus souvent une embolie pulmonaire, un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde (TVP) et un infarctus du myocarde, par ordre de fréquence3. Une forte corrélation entre les marqueurs thrombotiques et la mortalité des patients a également été établie, indiquant qu'il est nécessaire d'améliorer les approches thérapeutiques actuelles2. De plus, une étude récente a indiqué un risque substantiel à long terme de maladie cardiovasculaire, y compris de thromboembolie, chez les patients atteints de COVID-19, même en l'absence d'hospitalisation4. Par conséquent, la thrombose liée au COVID-19 restera probablement un défi majeur pendant un certain temps encore.

Plusieurs aspects de la thrombose induite par le COVID-19 en font un défi unique par rapport à la thrombose conventionnelle. Dans les thromboses non liées au COVID-19, la coagulation est généralement déclenchée par l'exposition du sang à des stimulants pro-thrombotiques lors de la rupture de plaques d'athérosclérose, entraînant une athérothrombose. Ces plaques sont souvent le résultat d'une mauvaise alimentation, d'un manque d'exercice et/ou du tabagisme5. En revanche, la thrombose liée au COVID-19 survient relativement fréquemment chez des individus par ailleurs en bonne santé, ce qui suggère que d'autres voies d'activation sont à blâmer6. Une théorie courante est que le SRAS-CoV-2 peut infecter les cellules endothéliales vasculaires, endommager les parois vasculaires et déclencher une réponse immunitaire systémique, entraînant une immunothrombose (Fig. 1)7. Il convient de noter que la physiopathologie de ce schéma, en particulier la réponse immunitaire, est simplifiée, car plusieurs des voies de signalisation sont encore mal comprises. Quoi qu'il en soit, des comptes rendus plus approfondis ont été fournis dans des revues récemment publiées7,8.

La thrombose semble être le résultat de lésions endothéliales causées par une infection par le SRAS-CoV-2 stimulant une réponse immunitaire excessive. Il convient de noter que les voies impliquées sont simplifiées, car elles sont très complexes et encore mal connues. Suite à cette réponse immunitaire, la formation d'un thrombus est stimulée par la régulation positive du facteur tissulaire (représenté en jaune) et l'activation des plaquettes. Il est à noter que plusieurs autres marqueurs de la coagulation sont également impliqués, dont le facteur von Willebrand, le facteur VIII et le facteur de nécrose tumorale-α. Enfin, la régulation à la hausse de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1) empêche également la dégradation du caillot en inhibant la voie thrombolytique endogène. Figure créée avec BioRender.com.

Le consensus actuel est que la réponse immunitaire est déclenchée par trois composants, à savoir l'inflammation systémique, l'activation du système du complément et la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET), via un processus connu sous le nom de NETosis. L'inflammation et l'activation du complément sont connues pour contribuer à la thrombose conventionnelle, mais l'implication de la NETosis semble être unique à la physiopathologie du COVID-19 (Encadré 1). Ensemble, ces processus conduisent à une régulation positive de trois composants - les plaquettes activées, le facteur tissulaire et la thrombine - qui sont connectés dans une boucle de rétroaction positive et contribuent à la thrombogenèse9,10. La thrombine facilite le clivage du fibrinogène pour former la fibrine, qui, combinée aux plaquettes activées et aux globules rouges (RBC), forme un thrombus. Par conséquent, leur régulation à la hausse explique la thrombogénicité de la réponse immunitaire. En outre, la dégradation des caillots sanguins (thrombolyse) est également entravée. Normalement, la dégradation du caillot est facilitée par le clivage de la fibrine en D-dimères par la plasmine, stimulée par l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA). Cependant, des études cliniques sur des patients atteints de COVID-19 indiquent que la thrombolyse est entravée par la régulation à la hausse de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1, ce qui entraîne une surcharge du système thrombolytique11.

L'activation des neutrophiles conduit à la formation d'un NET, qui implique la lyse de la membrane et l'excrétion extracellulaire d'un échafaudage d'ADN tapissé de protéines antibactériennes. Ce processus, connu sous le nom de NETosis, peut piéger et dégrader un large éventail de corps étrangers, s'avérant ainsi vital dans la réponse immunitaire innée de l'organisme106. Malheureusement, une activation excessive des neutrophiles et une NETosis subséquente sont fréquemment observées chez les patients atteints de COVID-19, avec des conséquences néfastes, notamment la thrombogenèse10. Cette activation des neutrophiles par l'infection par le SRAS-CoV-2 se produit par une combinaison de voies directes et indirectes.

L'activation directe implique l'infection des neutrophiles eux-mêmes par le SRAS-CoV-2. Veras et al.107 ont montré que cela est généralement médié par la liaison du virus à l'ACE2 suivie d'une internalisation, et que l'inhibition de cette voie diminue considérablement la production de NET. Après l'infection, les médiateurs pro-NETosis sont régulés positivement de manière intracellulaire, y compris ROS108 et l'interleukine-8 via une boucle de production auto-renforcée109. La NETosis stimulée directement dépend de la charge virale ; par conséquent, le SRAS-CoV-2 viable, capable de se répliquer de manière intracellulaire, provoque une NETosis accrue par rapport à une version inactivée du virus107,108.

L'activation indirecte, en revanche, n'est pas strictement dépendante de la charge virale et peut se produire par l'une des trois voies. Premièrement, le SRAS-CoV-2 peut activer les plaquettes, qui à leur tour déclenchent l'activation des neutrophiles, par une voie qui peut même se produire à de faibles charges virales110. Deuxièmement, l'infection des cellules épithéliales et des macrophages stimule la production et l'excrétion de médiateurs pro-inflammatoires de ces cellules dans l'environnement extracellulaire, entraînant l'activation des neutrophiles111. Enfin, la surexpression de divers anticorps en réponse à l'infection par le SRAS-CoV-2 peut également stimuler la NETosis. De manière critique, les anticorps anti-NET sont régulés à la hausse, ce qui inhibe la dégradation du NET dans les cas graves de COVID-19112.

Après la NETosis, les NET favorisent le recrutement des trois composants de la boucle de rétroaction positive illustrée à la Fig. 1, déclenchant ainsi la thrombose. La production de thrombine est initiée par la combinaison de l'ADN libéré avec le facteur sérique XII113 tandis que l'activation plaquettaire est initiée par les histones libérées en tant que sous-produit de l'excrétion d'ADN114. Il a également été démontré que les neutrophiles régulent à la hausse l'expression du facteur tissulaire en réponse à l'activation du complément induite par le SRAS-CoV-2, entraînant des TNE avec des niveaux élevés de facteur tissulaire10. Ensemble, ces trois facteurs pro-thrombotiques stimulent la formation locale de thrombi avec une physiopathologie unique. Les embolies pulmonaires conventionnelles résultent généralement de thrombus délogés provenant d'une TVP se déplaçant dans la microvasculature pulmonaire115. En revanche, les patients atteints de COVID-19 souffrent principalement d'embolies pulmonaires avec une absence totale de TVP116. Cela indique une thrombogenèse in situ, qui peut s'expliquer par la formation localisée et l'adhérence des TNE au site de l'infection pulmonaire. Notamment, cette source altérée de thrombose affecte probablement aussi la constitution des thrombi. Les thrombi classiques provoquant des embolies pulmonaires issues de TVP contiennent généralement peu de plaquettes117. En revanche, le rôle prépondérant des plaquettes dans la thrombose induite par le COVID-19 et la thrombocytopénie (faible numération plaquettaire systémique) observée chez les patients atteints de COVID-19118, indiquent que les plaquettes sont incorporées dans ces thrombi. Par conséquent, des options de traitement alternatives peuvent être applicables pour traiter cette forme d'embolie pulmonaire.

Le traitement clinique actuel de la thrombose induite par le COVID-19 repose principalement sur l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) comme anticoagulant12. L'HBPM inhibe l'activation de la thrombine et la production subséquente de fibrine, ainsi que la réduction de l'inflammation. Malheureusement, les résultats cliniques ne montrent pas un bénéfice constant, des événements thrombotiques se produisant toujours malgré le traitement anticoagulant13,14. De plus, les anticoagulants sont inefficaces pour éliminer les caillots sanguins préexistants. Par conséquent, des options de traitement alternatives doivent être envisagées pour obtenir une recanalisation des vaisseaux (partiellement) occlus. Ce processus doit être rapide pour limiter les lésions tissulaires, qui surviennent rapidement lors de l'occlusion d'un vaisseau sanguin15. Les interventions chirurgicales telles que l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée ou la thrombectomie mécanique peuvent être suffisamment rapides, mais restent très invasives et sont limitées par la localisation du thrombus16. En particulier, les thrombi provoquant des embolies pulmonaires, comme fréquemment observés chez les patients atteints de COVID-19, sont complexes à atteindre et sont donc rarement retirés de cette manière. Par conséquent, des appels ont été lancés pour l'administration de thrombolytiques comme thérapeutiques anti-caillots pour traiter les symptômes de la COVID-1917.

Les thrombolytiques, tels que le tPA ou l'urokinase, stimulent la plasmine et par la suite le clivage de la fibrine, entraînant la dégradation du thrombus. Ainsi, plusieurs thrombolytiques (streptokinase, urokinase et alteplase) ont été approuvés pour le traitement de l'embolie pulmonaire18, ce dernier étant également approuvé pour le traitement de l'AVC ischémique aigu19. Les rapports cliniques indiquent que l'administration de thrombolytiques est également efficace dans le contexte des patients atteints de COVID-19, car ils peuvent aider le système thrombolytique débordé20,21,22. Malheureusement, le traitement thrombolytique a des limites, telles que la dégradation prématurée des enzymes thrombolytiques par les enzymes protéolytiques systémiques. Mais le plus dommageable est leur risque hémorragique important23. Pour surveiller ces effets hémorragiques désastreux, l'administration n'a lieu que dans les hôpitaux, ce qui prolonge la durée du traitement et augmente les coûts de traitement. Par conséquent, il existe un besoin critique d'améliorer l'administration des thrombolytiques et de réduire leurs effets secondaires, permettant potentiellement un traitement sur place des patients atteints de COVID-19 subissant des événements thrombotiques aigus.

La nanotechnologie a été essentielle dans la lutte en cours contre le SRAS-CoV-2 en raison du développement et de l'approbation réussis de deux vaccins à ARN messager à base de nanoparticules lipidiques24. En outre, la nanomédecine est également une stratégie prometteuse pour améliorer le traitement thrombolytique via l'administration de thrombolytiques avec des nanoparticules. Bien qu'une telle approche n'ait pas encore été développée et testée pour la thrombose induite par le COVID-19 en raison de la nouveauté de la maladie, elle a suscité une attention préclinique généralisée pour le traitement de l'athérothrombose conventionnelle. Ici, l'incorporation de l'agent thrombolytique dans les nanoparticules améliore le dosage efficace en augmentant le temps de circulation et en offrant une protection contre la dégradation prématurée par les enzymes systémiques25. Ainsi, la posologie globale peut être réduite, atténuant le risque hémorragique. De plus, les nanoparticules fonctionnent comme un échafaudage pour introduire d'autres fonctionnalités, telles que le ciblage actif et la libération réactive de médicaments sans compromettre la capacité de chargement, améliorant encore l'efficacité et réduisant les effets secondaires26,27. Des études précliniques chez les rongeurs et certains grands animaux comme les canidés ont montré des résultats prometteurs ; cependant, la transition vers les essais cliniques a été entravée par des problèmes de sécurité et une mauvaise évolutivité, qui est en partie due à une conception complexe. Par conséquent, cette revue vise à mettre en évidence des approches de conception dans ce domaine à haute traduisibilité, et qui peuvent être adaptées au traitement de la thrombose induite par le COVID-19.

Jusqu'à présent, une large gamme de systèmes de nanoparticules a été développée pour le traitement de la thrombose aiguë, qui peut être largement divisée en nanoparticules liposomales, polymères, inorganiques et dérivées de cellules (Fig. 2). Parmi ceux-ci, les liposomes et les nanoparticules polymères ont été les plus utilisés. Les liposomes ont suscité un intérêt généralisé dans de nombreux domaines pathologiques, en raison de leur succès commercial, de leur facilité de production et de leur capacité à incorporer une large gamme de produits thérapeutiques28,29. Les nanoparticules polymères, qui ont également connu un succès commercial sous la forme de nanoparticules de poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA), présentent une facilité de production relative similaire, tout en offrant un meilleur contrôle de la libération de médicament que les liposomes30, qui sont sujets aux fuites et libération non spécifique due à la dégradation28. Ces nanoparticules polymères à noyau solide sont limitées à la charge de surface, ce qui réduit leur capacité de charge et expose la charge utile thrombolytique à la dégradation enzymatique. Par conséquent, les polymersomes présentent un intérêt, bien que ces structures de vésicules offrent des avantages limités par rapport aux liposomes, mais montrent une complexité de production accrue31. Les nanoparticules inorganiques sont également devenues populaires, principalement en raison de leur multifonctionnalité inhérente, qui permet la production de nanoporteurs hautement sophistiqués sans augmenter la complexité de la synthèse. Une telle fonctionnalité comprend l'hyperthermie induite par un rayonnement proche infrarouge32 ou une stimulation magnétique33,34, et même une accumulation au site de la thrombose via un guidage magnétique33. Les nanomatériaux inorganiques mésoporeux présentent un intérêt particulier en raison de leur capacité de charge de médicament accrue par rapport à leurs homologues solides. Malheureusement, de nombreux matériaux inorganiques nécessitent une modification de surface complexe pour atténuer la toxicité de la matière première, ce qui peut toujours poser un risque pour la sécurité lors de la clairance et de la dégradation dans le corps35.

Des stratégies très pertinentes pour le traitement de la thrombose induite par le COVID-19 sont présentées. a, Une comparaison des types de nanoparticules, avec les avantages et les limites fournis comme considération pour la conception d'une nanomédecine thrombolytique cliniquement pertinente. Les thrombolytiques sont représentés par des ovales rouges pour indiquer les approches de chargement pertinentes. Comme illustré, les vésicules dérivées de cellules contiennent des récepteurs de surface endogènes et des ligands naturellement présents après la production. b–d, l'administration ciblée (b) et l'administration réactive (c) peuvent également être utilisées pour améliorer encore l'efficacité et la spécificité de la thérapie thrombolytique pour la thrombose induite par le COVID-19, qui dégrade les caillots sanguins par stimulation de la voie thrombolytique (d). Figure créée avec BioRender.com.

En revanche, les nanoparticules dérivées de cellules ont suscité un intérêt considérable en raison de leur biocompatibilité élevée. Cette approche est particulièrement intéressante pour le traitement de la thrombose aiguë, car des vésicules dérivées de globules rouges ou de plaquettes peuvent être utilisées pour générer des nanoparticules présentant des protéines endogènes de liaison au thrombus, permettant une affinité naturelle pour les caillots sanguins27,36. Une telle approche améliore également considérablement la pharmacocinétique associée aux systèmes de nanoparticules. Par rapport aux nanoparticules non masquées, les nanoparticules dérivées de globules rouges et de membranes plaquettaires ont montré des temps de circulation 3 et 1,5 fois plus longs, respectivement, ce qui peut être très bénéfique pour prolonger l'effet thrombolytique36. Chen et al.36 ont indiqué que cela peut être dû à une élimination réduite de ces vésicules dérivées de la membrane par le système réticulo-endothélial, car l'absorption des macrophages a diminué de 69,0 % (RBC masqué) et de 70,2 % (plaquette masqué). Malheureusement, la production à grande échelle de telles vésicules dérivées de manière endogène reste difficile, ce qui limite leur potentiel de traduction37.

Au lieu d'imiter la physiologie membranaire des cellules endogènes, Colasuonno et al.25 visaient plutôt à imiter leur structure physique en utilisant des nanoparticules polymères plus évolutives. Plus précisément, les globules rouges ont été imités, car ces cellules ont un long temps de circulation et peuvent traverser même les plus petits capillaires malgré leur grande taille en raison de leur forme douce et discoïde. Ainsi, les auteurs ont produit des nanostructures polymères douces et discoïdes conjuguées au tPA25. Ces nanostructures ont montré une efficacité thrombolytique supérieure in vivo par rapport aux nanoparticules sphériques, réduisant davantage les caillots sanguins et dans une plus grande mesure. Cela était vraisemblablement dû à une meilleure adhérence aux caillots sanguins combinée à des temps de circulation plus longs25. L'accumulation dans le foie et les reins des nanoconstructions discoïdes était comparativement plus faible, ce qui indique que l'élimination via le système réticulo-endothélial est affectée par la forme des nanoparticules25. En raison de ces résultats prometteurs, ainsi que de son évolutivité, cette approche peut avoir un potentiel translationnel élevé, bien que son efficacité dans les modèles COVID-19 reste à tester.

Enfin, une considération essentielle dans la conception de la nanomédecine pour la thrombose induite par le COVID-19 est leur capacité à stimuler la NETosis. Plusieurs articles ont rapporté une NETosis induite par les nanoparticules, qui pourrait aggraver la nature thrombogène de l'infection par le SRAS-CoV-2. Jusqu'à présent, une NETosis induite par des nanoparticules a été signalée pour des nanoparticules à base d'argent38, d'or39,40, d'oxyde de fer41,42, d'oxyde de manganèse41, d'oxyde de graphène43, de lipides cationiques44, de polystyrène45 et de nanodiamants45, bien que des recherches supplémentaires puissent révéler d'autres matériaux présentant un comportement similaire. On ne sait pas encore si cela est causé par les nanoparticules elles-mêmes ou par leurs produits de dissolution46. Plusieurs études ont rapporté que les nanoparticules plus petites (<100 nm) sont plus susceptibles d'induire la NETosis que les nanoparticules plus grandes, soi-disant en raison de leur rapport surface/volume accru39,45. Par conséquent, la NETosis peut être atténuée en augmentant la taille des particules. Il a également été démontré que la fonctionnalisation de surface avec des couches biocompatibles d'albumine sérique humaine ou de dextrane réduit les propriétés génératrices de NET des nanoparticules d'oxyde de fer42, fournissant une autre stratégie pour minimiser la NETosis. Fait intéressant, plusieurs articles ont indiqué que l'ajout de polyéthylène glycol - qui est normalement considéré comme hautement biocompatible - ne réduit pas la NETosis40 et peut même l'aggraver41. En raison de ces variabilités, il est suggéré que les nanomédicaments conçus pour traiter la thrombose induite par le COVID-19 soient optimisés et testés en préclinique pour leur capacité à générer une NETosis, afin d'éviter d'éventuels effets pro-thrombotiques.

En général, les nanoparticules sont éliminées par le foie et la rate et l'accumulation au site de la thrombose est limitée, ce qui réduit leur efficacité et leur spécificité. Des particules micrométriques peuvent être utilisées à la place, car ces particules peuvent s'accumuler dans la microvasculature des poumons, traitant la thrombose localisée et la thromboinflammation. Cependant, il faut faire preuve de prudence car les microparticules > 10 μm peuvent obstruer les capillaires pulmonaires47. L'accumulation localisée de nanoparticules peut être obtenue par la décoration des particules avec des ligands ayant une affinité pour les composants des thrombus, qui a été largement étudiée pour le traitement de l'athérothrombose conventionnelle (tableau 1). Comme ces composants jouent également un rôle central dans la thrombose induite par le COVID-19, la décoration de nanoparticules avec de tels ligands peut être très bénéfique. Il est à noter que l'optimisation fonctionnelle du ciblage actif est complexe ; par exemple, une étude a montré que seulement 3,5 % des protéines conjuguées à une particule avaient une orientation appropriée pour la reconnaissance du récepteur48, et que la densité de surface du ligand peut également affecter le ciblage49. De plus, l'ajout de ligands de ciblage ajoute de la complexité ; par conséquent, l'évolutivité doit être prise en compte pour garantir un potentiel de traduction élevé.

Pour éviter cette complexité supplémentaire, des agents thérapeutiques ayant une affinité intrinsèquement élevée pour les thrombus peuvent être utilisés. Par exemple, les nanostructures polymères discoïdes discutées précédemment incluent le tPA conjugué à la surface, où l'affinité notable du tPA pour la fibrine et les interactions adhésives multivalentes ont été suggérées pour contribuer à une efficacité thrombolytique améliorée25. Alternativement, l'HBPM, qui a été largement utilisée en clinique dans le traitement de la thrombose induite par le COVID-19, cible sélectivement la P-sélectine sur les plaquettes activées et fournit un ciblage efficace lorsqu'elle est appliquée à la nanomédecine50. Le fucoïdane, polysaccharide complexe issu d'algues aux propriétés anticoagulantes, présente une affinité supérieure de deux ordres de grandeur pour une même cible (constante de dissociation Kd = 1,2 × 10–9 M)51. Ceci, combiné à son approbation par la Food and Drug Administration (FDA), a déclenché l'utilisation du fucoïdane dans plusieurs systèmes de nanoparticules ciblant les thrombus, notamment les nanoparticules de poly(isobutylcyanoacrylate)52, l'oxyde de manganèse53 et les nanotiges d'or mésoporeuses recouvertes de silice54.

De petits peptides pour cibler la fibrine ou les plaquettes activées ont été utilisés par plusieurs groupes, en raison de leur facilité d'évolutivité et de leur faible immunogénicité55. Cependant, la plus grande efficacité de ciblage a été observée lorsqu'une approche synergique combinant plusieurs ligands a été appliquée. Par exemple, décorer des liposomes avec des peptides de liaison aux plaquettes et à la fibrine a amélioré leur efficacité d'ancrage du thrombus par rapport à l'utilisation d'un seul d'entre eux56. Fait intéressant, à une densité de ligand totale élevée (au-delà de 5 mol%), la capacité d'ancrage du caillot a diminué, indiquant que la conjugaison du ligand doit être optimisée pour assurer une affinité de ciblage élevée57. La combinaison d'un peptide de liaison à la fibrine avec un peptide activable pénétrant dans les cellules a également amélioré l'efficacité du ciblage et surtout favorisé la pénétration dans le thrombus58. Malheureusement, les peptides ont souvent une faible stabilité protéolytique et ont en général une affinité inférieure par rapport, par exemple, aux anticorps.

En raison de la haute affinité favorable des anticorps, plusieurs groupes ont exploré l'utilisation d'anticorps, constatant également un succès préclinique dans de grands modèles animaux. Dans un modèle canin, la conjugaison d'un anticorps monoclonal anti-fibrine (Kd = 1,0 × 10–9 M) à une nanoparticule de perfluorocarbone a entraîné une accumulation accrue au niveau du thrombus59. De plus, un anticorps à chaîne unique a été développé pour αIIb/β3 activé en utilisant le phage display60 et des capsules de polymère à base de poly(2-oxazoline) modifiées avec cet anticorps se sont avérées cibler spécifiquement les plaquettes activées61. Encore une fois, l'optimisation de la conjugaison des ligands sur les nanoparticules est essentielle, y compris la prise en compte de (1) le site de conjugaison du lieur pour préserver l'affinité et garantir une orientation correcte, et (2) la densité de l'anticorps à la surface des nanoparticules62. Bien que la production d'anticorps soit plus chère que celle de petits peptides, l'évolutivité n'est pas un problème, comme en témoigne leur part de marché thérapeutique considérable63.

Comme mentionné précédemment, l'utilisation de membranes dérivées de manière endogène dans les nanoparticules offre l'avantage de capacités de ciblage inhérentes, tout en fournissant également des profils pharmacocinétiques étendus. À cette fin, les membranes plaquettaire et érythrocytaire sont toutes deux intéressantes ; par conséquent, leurs capacités de ciblage ont été comparées dans deux études distinctes27,36. Fait intéressant, Xu et al.27 ont découvert que les membranes plaquettaires fournissaient un meilleur ciblage du thrombus, tandis que Chen et al.36 ont indiqué que les membranes RBC avaient une affinité plus élevée. Cet écart peut être attribué au statut d'activation des membranes plaquettaires qui variait d'une étude à l'autre, leur affinité suivant plaquettes activées > GR > plaquettes inactivées. Comme 81 % des protéines de la membrane plaquettaire sont préservées dans le revêtement, on pourrait s'attendre à ce que l'utilisation de telles membranes plaquettaires activées puisse aggraver la thrombose en raison de l'activation de la thrombogenèse27. Cependant, malgré la présence des protéines associées à l'adhésion αIIb/β3, CD62p et P-sélectine, aucun effet sur l'agrégation des autres plaquettes n'a été observé27. Néanmoins, il est essentiel de considérer la source de la membrane plaquettaire pour prévenir une réponse immunitaire potentielle (allogénique). Enfin, l'agent thérapeutique doit également être considéré. Par exemple, le groupe Gong a utilisé des nanoparticules recouvertes de RBC, car le médicament incorporé (tirofiban) est un antagoniste du récepteur plaquettaire αIIb/β3 et pourrait potentiellement compromettre la capacité de ciblage d'une membrane plaquettaire activée64.

Le rôle vital des neutrophiles dans la physiopathologie thrombotique du COVID-19 en fait une autre cible de grand intérêt. Une approche de ciblage des neutrophiles est particulièrement intéressante pour un traitement précoce, car le thrombus n'a pas encore besoin d'être formé pour que ce ciblage soit efficace. Par exemple, Cruz et al.65 ont récemment développé une courte séquence peptidique (CGEAIPMSIPPEVK) avec une affinité pour l'élastase des neutrophiles, qui n'est exprimée que par les neutrophiles activés. La décoration des liposomes avec ledit ligand a permis un ciblage spécifique des neutrophiles activés, et a ensuite favorisé l'accumulation au site de la thrombose. Une double stratégie de ciblage comprenant également un peptide ciblant les plaquettes (DAEWVDVS) a permis la liaison à des complexes plaquettes-neutrophiles activés dans un modèle de souris DVT65. Ces complexes sont très répandus après une infection par le SRAS-CoV-2 ; par conséquent, cette approche de ciblage peut également permettre un traitement efficace de la thrombose induite par le COVID-19.

Une thérapie ciblée de la thrombose peut également être obtenue grâce au développement de nanoporteurs réactifs, qui libèrent sélectivement des thrombolytiques à la demande. Un large éventail de stimuli ont été étudiés à cette fin jusqu'à présent, bien que toutes les approches ne semblent pas applicables à la thrombose induite par le COVID-19. Par exemple, les nanomédicaments sensibles aux stimuli externes tels que les champs magnétiques et les ultrasons dépendent de l'apport d'un professionnel qualifié. Cela complique le traitement; par conséquent, le développement de systèmes d'administration de médicaments réactifs aux stimuli internes semble plus propice au traitement rapide requis de la thrombose induite par le COVID-19. De plus, malgré le succès de la nanomédecine sensible au cisaillement et au pH dans les modèles d'AVC ischémiques aigus66,67, de telles approches doivent également être ignorées en raison de l'absence de ces stimuli dans les embolies pulmonaires, qui est la complication thrombotique la plus courante chez les patients atteints de COVID -19 à 87% (réf. 3). Diverses autres approches semblent être très pertinentes pour la thrombose induite par le COVID-19 et sont donc décrites ci-dessous.

La libération de médicament induite par les enzymes est un paradigme largement utilisé car il est hautement sélectif et efficace68. Des exemples d'enzymes qui sont régulées positivement dans la thrombose induite par le COVID-19 qui peuvent être exploitées à cette fin comprennent la phospholipase-A2 sécrétée (sPLA2)69 et la thrombine9. La sPLA2 est produite par les plaquettes activées et les cellules inflammatoires70, et peut cliver les liaisons ester SN-2 dans les glycérophospholipides. Par conséquent, Pawlowski et al.57 ont développé des liposomes chargés de streptokinase, qui présentaient une perturbation de la bicouche liposomale lors du clivage induit par sPLA2, suivie d'une libération en rafale de l'agent thrombolytique. Ce système de nanoparticules a permis une thrombolyse avec une efficacité comparable à la streptokinase libre dans un modèle murin de thrombose artérielle carotide, tout en annulant les complications hémorragiques du médicament libre. De plus, ce système de nanosupport simple présente un potentiel clinique considérable, en raison de l'évolutivité et de l'approbation réglementaire antérieure des liposomes. Cependant, comme les liposomes ont tendance à souffrir d'une fuite non spécifique de la charge utile, la libération du thrombolytique a été observée même en l'absence de sPLA2 (réf. 57). De plus, la sPLA2 est impliquée non seulement dans la stimulation de la thrombogenèse par le COVID-19 mais également dans d'autres aspects de la physiopathologie du COVID-1969. Par conséquent, d'autres études in vivo sur des modèles animaux COVID-19 sont nécessaires pour déterminer si une telle approche entraîne une libération de médicament spécifique au site de la thrombose, ou si une libération systémique et un saignement ultérieur pourraient être observés.

La thrombine, en revanche, est hautement spécifique de la thrombose aiguë ; ainsi, la libération de médicaments hors cible à partir de nanoparticules sensibles à la thrombine peut être moins probable. La thrombine stimule le clivage du fibrinogène en fibrine ; par conséquent, la sensibilité à la thrombine peut être introduite par l'incorporation de peptides imitant son site de liaison sur le fibrinogène. Gallwitz et al.71 ont réalisé une étude approfondie pour identifier les séquences préférées, LTPRGWRL montrant l'efficacité de clivage la plus élevée. Ainsi, plusieurs systèmes de nanoparticules ont utilisé ce peptide ou des peptides similaires pour délivrer des thrombolytiques en réponse à la présence de thrombine. Par exemple, Xu et al.26 ont conjugué l'activateur tissulaire recombinant du plasminogène (rtPA) à la surface de leurs nanovésicules de membrane plaquettaire par l'intermédiaire d'un peptide clivable par la thrombine. Outre la libération réactive hautement spécifique observée, ce clivage a également révélé un motif peptidique pénétrant dans les cellules, augmentant la pénétration dans le thrombus26. Malheureusement, la charge de surface telle qu'appliquée ici a probablement une capacité de charge limitée et introduit une sensibilité à la dégradation prématurée par les enzymes systémiques. Par conséquent, un système à cœur chargé, tel que proposé par Zhang et al.53, peut être plus prometteur. Ici, l'urokinase a été chargée dans les pores du dioxyde de manganèse mésoporeux (MnO2) et la conjugaison du fucoïdane à travers un peptide clivable par la thrombine à la surface a empêché la libération tout en assurant simultanément le ciblage. Ce système présentait des capacités thrombolytiques in vivo impressionnantes et présentait un faible risque hémorragique53.

Fait intéressant, les particules de MnO2 ont également agi comme des piégeurs de peroxyde d'hydrogène (H2O2), ce qui peut être très bénéfique dans le traitement de la thrombose induite par le COVID-19. Une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS), telles que H2O2, est un biomarqueur chimique de la thrombose, car les ROS favorisent l'activation et l'inflammation des plaquettes72. Des niveaux de ROS régulés à la hausse ont également été signalés chez des patients atteints de COVID-19, contribuant à de nombreux aspects de la physiopathologie. Par conséquent, le traitement aux antioxydants a été identifié comme une approche prometteuse contre les symptômes de la COVID-1973. La capacité des nanoparticules de MnO2 à réduire les niveaux de H2O2 jusqu'à deux tiers par rapport à un contrôle in vitro peut donc être très bénéfique53. Alternativement, Mei et al.74 ont développé des nanoparticules polymères chargées de tPA, qui contenaient du 4-amino-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-1-oxyle (4-amino-TEMPO) comme piégeurs de H2O2. Cela a permis une réduction des niveaux de ROS dans le cerveau des rats après un AVC ischémique à un niveau comparable à celui des cerveaux sains. L'effet protecteur de celui-ci était profond, comme en témoigne une propension hémorragique indiscernable du contrôle salin74. Bien que le modèle d'AVC ischémique utilisé ici puisse ne pas imiter avec précision la thrombose induite par le COVID-19, ces résultats et l'impact rapporté des ROS dans la physiopathologie du COVID-19 justifient des tests supplémentaires de ces systèmes dans les modèles COVID-19. Ainsi, un système qui délivre des agents thrombolytiques ainsi qu'un piégeage des ROS peut permettre le traitement de la thrombose induite par le COVID-19 tout en soulageant simultanément le stress oxydatif lié au COVID-19.

Une approche alternative ou complémentaire à l'utilisation de thrombolytiques pour le traitement de la thrombose induite par le COVID-19 peut être l'administration de thérapeutiques qui suppriment l'infection ou la réponse immunitaire ultérieure. Cela a été une approche d'un grand intérêt dans le traitement général du COVID-19, avec divers essais cliniques en cours. Cela inclut les immunosuppresseurs tocilizumab75, un inhibiteur de l'activation du complément, et la désoxyribonucléase humaine recombinante (rhDNase)76, un inhibiteur de NETosis, qui ont atteint respectivement la phase III et la phase II. Les agents antiviraux ont connu un succès encore plus grand, le molnupiravir et le paxlovid ayant reçu l'approbation réglementaire77,78. Plusieurs nanomédicaments virucides, piégeant les virus et immunosuppresseurs ont été développés et testés pour le traitement contre le COVID-19 (Fig. 3). L'effet de ces nanomédicaments dans la réduction de l'infection et de la réponse immunitaire associée peut également se traduire par un risque de thrombose plus faible en limitant les voies de stimulation sous-jacentes.

a, Les nanoparticules virucides s'associent au virus par interaction de la surface positive des nanoparticules (rouge) avec les particules virales chargées négativement, suivie d'une stimulation de la lyse de l'enveloppe virale. b, les nanoparticules piégeant les virus se lient de manière compétitive au SRAS-CoV-2 via les récepteurs ACE2 (bleu) présents à leur surface, empêchant l'infection des cellules endothéliales. c, les nanoparticules immunosuppressives sont chargées en surface de rhDNase (jaune), qui décompose les brins d'ADN (brins violets) pour atténuer une NETosis excessive. Ainsi, grâce aux trois approches, la réponse immunitaire excessive à l'infection par le SRAS-CoV-2 peut être limitée, aidant potentiellement à prévenir la thrombose induite par le COVID-19. Figure créée avec BioRender.com.

Les nanoparticules virucides ont suscité beaucoup d'intérêt pour prévenir l'infection et la réplication du virus dans l'organisme79. Outre le chargement d'agents thérapeutiques antiviraux dans des nanoparticules, l'utilisation de nanomatériaux aux propriétés virucides inhérentes est une approche intéressante. Pour cela, des nanoparticules à base d'argent80,81, de polylysine82 et d'acide glycyrrhizique83 ont été étudiées. Ces nanoparticules peuvent se lier au SRAS-CoV-2, perturbant son intégrité et empêchant par la suite l'infection des cellules endothéliales et la réplication (Fig. 3a). Les tests in vivo de leur efficacité se sont jusqu'à présent limités aux nanoparticules d'acide glycyrrhizique, qui ont diminué l'infection et amélioré la survie dans un modèle de souris SARS-CoV-283. Fait intéressant, les nanoparticules d'argent et de polylysine ont montré une corrélation positive entre leur activité antivirale et leur charge de surface80,82. Cela a été rationalisé par une meilleure interaction avec les particules virales, qui affichent une charge négative à pH physiologique. De plus, les nanoparticules d'argent affichaient des propriétés virucides dépendantes de la taille, les nanoparticules de 10 nm présentant une inhibition optimale du SRAS-CoV-2, tandis que les nanoparticules de 100 nm étaient totalement inefficaces80,81. Une fois optimisées, toutes les nanoparticules ont montré des capacités exceptionnelles à supprimer la réplication virale, faisant de l'utilisation de ces nanomatériaux une approche prometteuse pour la prévention de la thrombose induite par le COVID-19. Cependant, malgré une biocompatibilité prometteuse lorsqu'ils sont sous leur forme nanoparticulaire, la cytotoxicité liée à l'argent et à l'acide glycyrrhizique, et la stimulation potentielle de la NETosis peuvent compliquer leur utilisation81,83.

Alternativement, plusieurs groupes ont utilisé des membranes exprimant l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 (ACE2) pour produire des nanoconstructions qui se lient et piègent de manière compétitive le SRAS-CoV-2, allégeant la charge virale (Fig. 3b)84,85,86,87. L'ACE2 joue un rôle essentiel dans la liaison et l'infection par le SRAS-CoV-2, et est fortement exprimé dans les cellules rénales (HEK293), les macrophages (THP-1) et les cellules sphéroïdes pulmonaires (LSC). Par conséquent, les membranes dérivées de ces cellules fournissent un excellent ciblage, liaison et piégeage inhérents du SARS-CoV-284,85,86,87. Li et al.87 ont montré que les LSC expriment des niveaux plus élevés d'ACE2 que les cellules HEK293, ce qui améliore la neutralisation du SARS-CoV-2 par les nanoparticules dérivées de LSC, rendant ainsi cette approche préférable. Cependant, l'utilisation de vésicules dérivées de macrophages peut être la plus appropriée, car Tan et al.84 ont montré que lesdites nanoparticules non seulement réduisaient la charge virale, mais prévenaient également la NETosis en inhibant les facteurs pro-inflammatoires. Comme lors de l'infection, la suractivation du système immunitaire contribue fortement à la gravité des symptômes du COVID-19, une telle approche peut être très bénéfique dans la prévention de la thrombose induite par le COVID-1988. De plus, les nanostructures formées à partir de ces membranes dérivées de manière endogène présentent une biocompatibilité élevée et peuvent être chargées d'un noyau thérapeutique84. La production complexe à grande échelle de nanoparticules dérivées de cellules constitue toujours un obstacle important à leur potentiel de traduction. Cependant, on s'attend à ce que cet obstacle puisse être surmonté à l'avenir à mesure que des méthodes plus efficaces seront établies.

La voie d'administration de ces nanoparticules antivirales est également à prendre en compte, les formulations inhalables recueillant un intérêt notable pour le traitement du COVID-19 en raison de la délivrance localisée directement au site primaire de l'infection89. En revanche, l'injection intraveineuse, telle qu'elle est souvent utilisée pour administrer la nanomédecine, entraîne une administration systémique et une accumulation souvent indésirable dans le foie. Par conséquent, Li et al.87 ont conçu leurs nanovésicules dérivées de LSC pour qu'elles soient nébulisées et inhalées. La clairance virale a ensuite été considérablement améliorée chez les souris infectées par des virus imitant le SRAS-CoV-2. Une accumulation dans les poumons a pu être observée même après 72 heures, indiquant un accouchement localisé et une protection prolongée87. Ceci est cohérent avec les études chez l'homme sur les nanoparticules inhalées, qui ont indiqué que l'accumulation de nanoparticules dans les poumons est suivie d'une translocation dans la circulation sanguine par diffusion passive pendant une période prolongée90. En revanche, les nanoparticules dérivées de HEK293 et de THP-1 administrées par voie intraveineuse semblaient être entièrement localisées dans le foie après seulement 24 heures84,86. D'autres études doivent être réalisées pour assurer une élimination et une biocompatibilité adéquates. Quoi qu'il en soit, la nanomédecine antivirale inhalable semble être une approche prometteuse pour le traitement localisé du COVID-19.

Comme approche alternative pour limiter la réponse immunothrombotique à l'infection par le SRAS-CoV-2, l'effet de la NETosis peut également être atténué en dégradant les composants du piège extracellulaire. Ce domaine de recherche a jusqu'à présent été dirigé par le groupe Park, qui a utilisé la PLGA-dopamine91 et des nanoparticules de type mélanine92 pour délivrer la rhDNase. La rhDNase décompose les fibres d'ADN présentes dans les TNE, réduisant ainsi la thrombogénicité liée à la NETose (Fig. 3c). Parc et al. ont pu délivrer ledit agent thérapeutique avec une stabilité supérieure par rapport à la rhDNase libre ; ainsi, cette approche a permis des réductions significativement améliorées des niveaux de NETosis dans les échantillons de sang de patients atteints de COVID-19 et un modèle de souris septicémique91,92. Une étude précédente a montré que la réduction de NETosis dans un modèle de septicémie identique réduisait la thrombose93 ; par conséquent, on s'attend à ce que ces particules puissent présenter un effet similaire.

Malgré ces résultats prometteurs, de telles approches antivirales ou immunosuppressives se limitent à la prévention de la thrombogenèse similaire à l'HBPM, et ne peuvent donc pas éliminer efficacement les thrombus préexistants. Par conséquent, le développement d'une nanomédecine bithérapeutique basée sur ces nanoparticules antivirales ou immunosuppressives co-chargées avec un thrombolytique est suggéré comme une approche prometteuse vers le traitement holistique de la thrombose induite par le COVID-19. Il convient de noter que ces stratégies à double thérapie introduisent des défis supplémentaires. Le chargement des thérapeutiques doit être bien optimisé, pour s'assurer que les deux effets thérapeutiques sont atteints avec une efficacité adéquate tout en évitant la toxicité. Cette complexité accrue ne peut être acceptable que si l'évolutivité de la synthèse est assurée, ce qui est un obstacle par lequel de nombreux nanomatériaux sont actuellement limités. Quoi qu'il en soit, cela semble être une voie de recherche avec le potentiel d'améliorer considérablement le traitement de la thrombose induite par le COVID-19 si elle est approfondie.

Le développement de la nanomédecine pour traiter la thrombose induite par le COVID-19 peut avoir un impact important sur l'amélioration des résultats pour les patients dans le monde. Les défis actuels pour atteindre l'adoption clinique résident principalement dans la nouveauté du virus, le manque de tests dans des modèles animaux spécifiques au COVID-19, ainsi que la traduisibilité des nanomédicaments actuels. Notre compréhension de la physiopathologie immunothrombotique stimulée par l'infection par le SRAS-CoV-2 est encore limitée, mais elle semble varier considérablement de la thrombose conventionnelle. Cela signifie probablement que les modèles animaux de thrombose conventionnels ne sont pas représentatifs ; par conséquent, les modèles COVID-19 ou les modèles d'immunothrombose, tels que les modèles de septicémie, doivent être utilisés à la place. Bien que les modèles de septicémie soient relativement faciles à établir et à exploiter, leur pertinence pour la physiopathologie de l'immunothrombose induite par le COVID-19 reste à confirmer94. Les modèles COVID-19 introduisent une plus grande complexité, car les animaux utilisés de manière conventionnelle tels que les souris et les chiens montrent une insensibilité innée à l'infection par le SRAS-CoV-2 et ne peuvent donc pas être utilisés95,96. Cependant, une immunothrombose hautement représentative en réponse au SRAS-CoV-2 a été observée chez les visons, les hamsters nains Roborovski et les macaques rhésus95. Malgré la complexité supplémentaire, ces modèles garantissent une plus grande précision dans la détermination du potentiel clinique de la nanomédecine pour le traitement de la thrombose induite par le COVID-19 et doivent donc être explorés.

En général, l'adoption clinique de la nanomédecine pour les maladies cardiovasculaires est restée inférieure à celle d'autres domaines pathologiques, tels que le cancer, en raison d'un obstacle translationnel plus élevé. En particulier, les préoccupations concernant la sécurité et le coût ont limité les essais cliniques de nanomédecine97. La nanomédecine pour la thrombose induite par le COVID-19 sera probablement confrontée aux mêmes obstacles ; ainsi, les progrès dans ce domaine devraient être éclairés par une conception traduisible afin de minimiser ces défis à l'avenir. Cela inclut principalement le choix du nanomatériau utilisé. Les nanomatériaux approuvés par la réglementation utilisés dans d'autres domaines, tels que les liposomes, les nanoparticules de PLGA et les nanoparticules d'oxyde de fer, peuvent actuellement produire des systèmes traduisibles plus rapidement. Cependant, ces systèmes peuvent souffrir d'inconvénients concernant la charge utile et les fuites ; par conséquent, se concentrer sur l'amélioration de l'évolutivité et l'évaluation de la sécurité des nanomatériaux alternatifs, qui annulent ces problèmes, peuvent être plus bénéfiques à long terme. Des approches sophistiquées telles que les post-modifications introduisant le ciblage des thrombus ont donné des résultats précliniques prometteurs. Cependant, l'équilibre entre la sophistication et la facilité de synthèse de ces approches de conception doit être pris en compte pour assurer à la fois la sécurité et l'évolutivité. Cela inclut à la fois le choix du ligand de ciblage (tableau 1) et la conception de systèmes sensibles aux stimuli, qui, malgré les résultats encourageants, nécessitent des recherches supplémentaires pour optimiser les approches actuelles ou étudier d'autres opportunités afin d'offrir des nanomatériaux ciblés cliniquement pertinents.

Outre les défis liés à la conception de nanomédecines pour la thrombose induite par le COVID-19, ce domaine offre également des opportunités passionnantes pour le développement de nanomédecines très puissantes, mais traduisibles. Ici, l'application des nanomatériaux multifonctionnels apparaît particulièrement prometteuse. Par exemple, des nanoparticules anti-H2O2 ont été désignées car elles permettent des effets anti-inflammatoires simultanés tout en délivrant des thérapeutiques thrombolytiques, ce qui est particulièrement pertinent dans le traitement du COVID-19. Les nanoparticules virucides ou piégeant les virus sont également intéressantes, en raison de leur efficacité prouvée contre l'infection par le SARS-CoV-2. Enfin, l'utilisation d'immunosuppresseurs pour réduire la NETosis a été mise en évidence comme une stratégie prometteuse pour prévenir la thrombogenèse. En particulier, la co-administration de thrombolytiques dans des nanoparticules antivirales ou immunosuppressives peut être prometteuse pour éliminer les caillots sanguins existants ainsi que pour prévenir une nouvelle thrombogenèse induite par le COVID-19. La formulation de nanomédicaments inhalables peut également assurer une administration localisée directement sur le site de l'infection. Malgré les défis supplémentaires liés à une telle stratégie, on s'attend à ce que ces nanomédicaments puissent grandement aider à traiter la pathophysiologie unique de la thrombose induite par le COVID-19, justifiant des recherches supplémentaires dans ce domaine passionnant pour combler des lacunes critiques.

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PR remercie l'Institut australien des sciences et de l'ingénierie nucléaires (AINSE) pour un prix de recherche de troisième cycle. LE remercie AINSE pour une bourse de recherche début de carrière et la Fondation CASS pour une bourse science/médecine (10021). Le CEH remercie le National Health and Medical Research Council (NHMRC) d'Australie pour une bourse de recherche senior (numéro de prix GNT1154270).

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Peije Russell & Christoph E. Hagemeyer

Melbourne Centre for Nanofabrication, Victorian Node of Australian National Fabrication Facility, Clayton, Victoria, Australie

Nicolas H. Voelcker

Département de science et génie des matériaux, Université Monash, Clayton, Victoria, Australie

Nicolas H. Voelcker

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Correspondance à Christoph E. Hagemeyer ou Nicolas H. Voelcker.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Nanotechnology remercie Wei Tao et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

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Réimpressions et autorisations

Russell, P., Esser, L., Hagemeyer, CE et al. L'impact potentiel de la nanomédecine sur la thrombose induite par le COVID-19. Nat. Nanotechnologie. 18, 11–22 (2023). https://doi.org/10.1038/s41565-022-01270-6

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Reçu : 04 avril 2022

Accepté : 12 octobre 2022

Publié: 19 décembre 2022

Date d'émission : janvier 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41565-022-01270-6

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